Nusaybin, Yukarı Mezopotamya bölgesinin en önemli antik yerleşim alanlarından birisi olarak altı bin beş yüz yıllık bir geçmişe sahiptir. E-90 İpek yolunun üzerinde Suriye ile sıfır noktasında bulunan Nusaybin, Dicle ve Fırat Nehirleri arasındaki havzanın yani Mezopotamya’nın kuzey kısmında bulunmaktadır. Tarih öncesi ve tarihi çağlarda coğrafi bakımdan önemli ticari ve kültürel ilişki ağlarının kesişme noktasında yer alan ilçemiz; 11. yüzyıla kadar bölgenin en önemli sosyal, siyasal, ekonomik ve kültürel kenti olmuştur. Kuzeyde Karadeniz kıyılarına ve Kafkasya’ya uzanan aşağı Mezopotamya ve İran üzerinden Akdeniz’e ve Anadolu’ya ulaşan ticaret yollarının ve kültürel alışverişin gerçekleştiği hatların bağlantı noktası olması nedeniyle adına bölge tarihinde sıkça rastlanmaktadır. Nusaybin’in de içinde yer aldığı ve tarımın doğduğu “ Verimli Hilal” olarak adlandırılan bölge, Neolitik ile Kalkolitik, Eski Çağ ve Orta Çağ kültürlerin geliştiği en önemli arkeolojik yörelerden birisidir.

Nusaybin’de yapılan Girnavaz Kazısısında MÖ.3000’lerde Hurrilerin yurdu olarak bilinmiş, MÖ XIV. yüzyılda Mitanni Krallığı'nın egemenliği altına girmiştir. Nitekim Nusaybin’in kuzeyindeki Girnavaz Höyüğü’nün güney eteklerindeki kalıntılar bu yerleşimin Mitanni Krallığı’nın merkezi olduğunu göstermektedir. İ.Ö. 1600’lerde kurulan Mitanni Devleti’ne ait buluntular da Nusaybin de antik yerleşmelerde ortaya çıkmıştır. Bu dönemde (İ.Ö. 1370) Hititlere ait Boğazköy metinlerinde de bugün Tur Abdin olarak bilinen dağlar, Kaşyari Dağı olarak ilk kez karşımıza çıkmakta ve bölgenin tarihi coğrafyasını göstermesi açısından önem taşımaktadır.

1980 yılında sürdürülen yüzey araştırmalarından toplanan buluntulara göre, Girnavaz’ın Geç Uruk çağından Yeni Asur devrine kadar, yani M.Ö. 4.bin sonlarından M.Ö.7.yy. kadar kesintisiz iskân edildiği anlaşılmıştır. Girnavaz Höyüğü'nde yapılan çalışmalarda Höyük de tespit edilen en eski kültür tabakasının MÖ 4. bin sonlarına tarihlenen Geç Uruk Devri oluşturmaktadır. Girnavaz’da açığa çıkarılan ikinci kültür tabakası Er Hanedanlar Devri’ne, üçüncü kültür tabakası Eski Asur Devri’ne aittir. Dördüncü kültür tabakasında mimari özelliklerin yanı sıra seramik buluntular da ortaya çıkarılabilmiştir. Kazılar da ele geçen ve Hurrili sanatçılarca yapıldığı saptanan bir kült vazosu, bu yerleşim alanın önemli bir Hurri-Mitanni merkezi olduğunu kanıtlamıştır. Girnavaz Höyüğü'nde en ayrıntılı araştırılan kültür tabakası ise Orta ve Yeni ve Asur Devri’ne aittir.

Nusaybin; M.Ö 130 M.S 50 yılları arasında Abgar Krallığı, sonrada Romalıların hâkimiyetine girmiş, Yavuz Sultan Selim’in Mısır seferi sırasında (1517) ise Osmanlı topraklarına katılmıştır.

Nusaybin’in ilk kurulduğundaki adı bilinmemektedir. Sümerler döneminde “Nırbo” olarak anılmıştır. Babil döneminden antik dönemlere kadar asma bahçeleriyle meşhur olan ilçemiz, bu özelliğini günümüzde de korumaktadır. Babiller Nusaybin’e  “Aramis”, Huri-Mitaniler Nabila, Kenge, Nas-ü-bina, Asurlular Nabula, Naşibina, Navala isimleri vermişler; ünlü coğrafyacı Strabon, Nusaybin için "Mygdonia" ismini kullanmıştır.

Birçok uygarlık kalıntısıyla, sahip olduğu eşsiz kültürel değerleri ve günümüze kadar taşınan doğal zenginlikleri bakımındanda oldukça önemli bir yerleşim yeridir.